Hatásmechanizmus
A DAC nélküli CJC-1295 agonistaként hat a növekedésihormon-felszabadító hormon receptorán (GHRH-R) az agyalapi mirigy elülső lebenyének szomatotróf sejtjein. A receptorkötődés aktiválja a Gs-fehérjéhez kapcsolt jelátvitelt (cAMP/PKA), és serkenti az endogén növekedési hormon (GH) szintézisét és felszabadulását, amely viszont a máj IGF-1-termelését fokozza. Szerkezeti alapját a humán GHRH aktív GRF(1-29) fragmentuma képezi; négy helyettesítés (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) növeli az enzimatikus lebomlással, különösen a dipeptidil-peptidáz-4 általi lebontással szembeni stabilitást. A DAC-változattal ellentétben ez a forma nem tartalmaz a szérumalbuminhoz való kovalens kötődést szolgáló maleimidopropionil-linkert, ezért keringési ideje rövid marad. Mivel a szomatosztatin és az IGF-1 továbbra is negatív visszacsatolást gyakorol a tengelyre, az agyalapi mirigy pulzatilis szekréciós mintázata elvileg megmarad, ami eltér az exogén GH alkalmazásától. Megőrzött pulzatilitást azonban csak a DAC-változatnál figyeltek meg, ahol ezzel egyidejűleg a bazális GH-szintek is jelentősen emelkedtek (Ionescu and Frohman, 2006); a DAC-mentes formára ilyen adatok nem állnak rendelkezésre.
Evidenciahelyzet
A publikált humán bizonyítékok nagyrészt az albuminkötő DAC-változatra vonatkoznak. Teichman és munkatársai 2006-ban egészséges felnőtteknél randomizált, placebokontrollált korai vizsgálatokban DAC-tartalmú CJC-1295-öt teszteltek. GH- és IGF-1-emelkedést, valamint 5,8–8,1 napos becsült felezési időt közöltek. Ionescu és Frohman ugyanennél az anyagnál megőrzött GH-pulzativitást írtak le. Jetté és Alba preklinikai munkái szintén albuminkötő konjugátumot vizsgáltak; Jetté összehasonlító anyaga módosítatlan hGRF(1-29), nem a négy helyettesítésű DAC-mentes forma volt. A DAC-mentes anyagra e források nem adnak kontrollált humán eredményt vagy mért, körülbelül 30 perces felezési időt. A DAC-változat PK-adatai nem vihetők át. Az analitikai doppingellenőrzési szakirodalom más kérdést vizsgál, és nem készítményengedélyezési bizonyíték. Az áttekintett források nem igazolják konkrét kutatási termék engedélyét, 3. fázisú hatásosságát vagy hosszú távú biztonságát.
Kérdések a kutatási helyzetről
- Milyen célból vizsgálják a DAC nélküli CJC-1295-öt?
- GHRH-analógként a növekedésihormon-tengely, receptorkötődés, enzimstabilitás és szekréciós mintázat kutatásában. A doppinganalitika külön kimutatási kérdéseket tárgyal. Mindig meg kell nevezni, hogy a munka a DAC-mentes vagy albuminkötő változatot tesztelte.
- Milyen bizonyítékok vannak a DAC-mentes formára?
- A gyakran idézett korai humán és preklinikai munkák túlnyomórészt az eltérő, albuminkötő konjugátumról szólnak. Nem igazolják automatikusan a DAC-mentes peptid PK-ját, hatásosságát vagy biztonságát. Egy konkrét kutatási termék engedélyét sem állapítják meg.
Források
- Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
- Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
- Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
- Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
- Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524