CJC-1295 (kein DAC)

Hatásmechanizmus

A DAC nélküli CJC-1295 agonistaként hat a növekedésihormon-felszabadító hormon receptorán (GHRH-R) az agyalapi mirigy elülső lebenyének szomatotróf sejtjein. A receptorkötődés aktiválja a Gs-fehérjéhez kapcsolt jelátvitelt (cAMP/PKA), és serkenti az endogén növekedési hormon (GH) szintézisét és felszabadulását, amely viszont a máj IGF-1-termelését fokozza. Szerkezeti alapját a humán GHRH aktív GRF(1-29) fragmentuma képezi; négy helyettesítés (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) növeli az enzimatikus lebomlással, különösen a dipeptidil-peptidáz-4 általi lebontással szembeni stabilitást. A DAC-változattal ellentétben ez a forma nem tartalmaz a szérumalbuminhoz való kovalens kötődést szolgáló maleimidopropionil-linkert, ezért keringési ideje rövid marad. Mivel a szomatosztatin és az IGF-1 továbbra is negatív visszacsatolást gyakorol a tengelyre, az agyalapi mirigy pulzatilis szekréciós mintázata elvileg megmarad, ami eltér az exogén GH alkalmazásától. Megőrzött pulzatilitást azonban csak a DAC-változatnál figyeltek meg, ahol ezzel egyidejűleg a bazális GH-szintek is jelentősen emelkedtek (Ionescu and Frohman, 2006); a DAC-mentes formára ilyen adatok nem állnak rendelkezésre.

Evidenciahelyzet

A publikált humán bizonyítékok nagyrészt nem erre a formára, hanem az albuminkötő DAC-változatra vonatkoznak. Teichman et al. (JCEM 2006) egészséges felnőttek körében randomizált, placebokontrollált korai fázisú vizsgálatokban tanulmányozták a DAC-t tartalmazó CJC-1295-öt, és a GH és az IGF-1 dózisfüggő emelkedéséről, valamint 5,8–8,1 napos becsült felezési időről számoltak be; Ionescu and Frohman (JCEM 2006) ugyanezen anyag esetében a GH-szekréció megőrzött pulzatilitását írták le. Az agyalapi mirigy sejttenyészeteiben és patkánymodellekben végzett preklinikai munkák (Jetté et al., Endocrinology 2005), valamint a GHRH-kiütött egérmodellben folytatott vizsgálatok (Alba et al., 2006) ugyancsak az albuminkötő konjugátumra vonatkoznak; Jetté et al. ezt módosítatlan hGRF(1-29)-cel hasonlították össze, nem pedig a DAC-mentes, négy helyettesítést tartalmazó formával. Magára a DAC-mentes formára nem állnak rendelkezésre publikált kontrollált humán vizsgálatok. E rövid hatású forma gyakran idézett, körülbelül 30 perces felezési idejét az itt hivatkozott elsődleges források egyike sem dokumentálja; a Teichman et al. által mért érték a DAC-változatra vonatkozik, és erre a formára nem vihető át. Sem az EU-ban, sem az Egyesült Államokban nincs forgalomba hozatali engedély, és az anyagcsoportot a WADA tiltja (Memdouh et al., 2021). A 2. és 3. fázisú adatok, a hosszú távú biztonságra vonatkozó adatok és a végpontvizsgálatok hiányoznak.

Tárolás és kezelés

A liofilizált peptideket általában hűvös, száraz, fénytől védett helyen, zárt tartályban tárolják. Megfelelő oldószerrel végzett rekonstitúció után az oldatot rendszerint hűtve (2–8 °C) tartják, és néhány napon belül felhasználják. Ezek a liofilizált peptidek kezelésére vonatkozó általános útmutatások, nem termékspecifikus stabilitási adatok.

Kérdések a kutatási helyzetről

Milyen célból vizsgálják a DAC nélküli CJC-1295-öt a kutatásban?

A kutatás középpontjában a növekedési hormon tengelye áll: GHRH-analógként az anyag az agyalapi mirigy GHRH-receptorát, és ezáltal az endogén GH felszabadulását, valamint a későbbi IGF-1-termelést célozza. Ezen a szinten elsősorban a receptorkötődést, az enzimatikus lebomlással szembeni stabilitást és a szekréciós mintázatot vizsgálják a módosítatlan GRF(1-29)-hez viszonyítva. A munka egy másik, analitikai iránya a GHRH-analógok doppingellenőrzésben való kimutatásával foglalkozik.

Milyen a DAC nélküli CJC-1295-re vonatkozó bizonyítékok helyzete?

A bizonyítékok korlátozottak, és nagyrészt egy eltérő molekuláris formára vonatkoznak. A DAC-változatra korai fázisú vizsgálatokból kontrollált humán adatok állnak rendelkezésre, a DAC-mentes formára azonban nem; a vele együtt általában idézett, sejttenyészetekben és rágcsálómodellekben végzett preklinikai munkák is az albuminkötő konjugátumot érintik. Sem az EU-ban, sem az Egyesült Államokban nincs engedély, nincsenek 3. fázisú adatok és hosszú távú biztonsági adatok, ezért ezen bizonyítékokból sem a hatásosságra, sem a biztonságosságra vonatkozó következtetés nem vonható le.

Források

1. Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
2. Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
3. Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
4. Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
5. Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524