Peptidi per dimagrire: GLP-1, GIP e amilina a confronto nella ricerca
Dr. Sieglinde Klaus
Redazione scientifica · Bergdorf Bioscience
Dr. Sieglinde Klaus
Redazione scientifica · Bergdorf Bioscience
I peptidi per dimagrire rappresentano, nella ricerca, una classe di agonisti recettoriali che nei modelli animali e negli studi clinici mostrano una riduzione del peso corporeo dose-dipendente. I tre principi d'azione piu approfonditamente studiati sono l'agonismo recettoriale GLP-1, GIP e dell'amilina, rappresentati in modo esemplare da retatrutide, tirzepatide, semaglutide e cagrilintide. Questa guida inquadra in modo neutrale i dati degli studi, esclusivamente nell'ambito del confronto di ricerca e senza alcuna affermazione relativa all'uso nell'essere umano.
Il termine "peptidi per dimagrire" descrive, nel contesto scientifico, analoghi peptidici sintetici degli ormoni incretinici e della sazieta prodotti naturalmente dall'organismo, utilizzati come sostanze di ricerca per lo studio del bilancio energetico e dei modelli di obesita. Le classi recettoriali rilevanti sono il GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1), il GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente), il recettore del glucagone (GCG-R) e il recettore dell'amilina. Negli studi preclinici e clinici questi recettori vengono indirizzati singolarmente o in combinazione.
Il retatrutide (codice di ricerca LY3437943) e un agonista triplo che lega contemporaneamente GIP, GLP-1 e glucagone, distinguendosi cosi dal duplice agonista GIP/GLP-1 tirzepatide e dal mono-agonista GLP-1 semaglutide. Nello studio di fase 2 di Jastreboff et al., 2023, gli autori hanno riportato, su n=338 partecipanti, una riduzione ponderale dose-dipendente fino a -24,2 percento dopo 48 settimane, contro -2,1 percento con placebo.
Tutte le sostanze citate in questa guida sono peptidi di ricerca. I dati provengono da studi clinici controllati sui rispettivi candidati farmacologici e descrivono esclusivamente la caratterizzazione farmacologica di queste molecole, non il loro impiego al di fuori del contesto sperimentale. Una panoramica piu approfondita e disponibile nella guida al retatrutide e nella guida al tirzepatide.
I peptidi GLP-1 per dimagrire agiscono nella ricerca attraverso il recettore GLP-1, coinvolto nella regolazione della sazieta, dello svuotamento gastrico e della secrezione insulinica glucosio-dipendente. Il mono-agonismo GLP-1 e considerato il principio piu a lungo studiato di questa classe di sostanze e funge da punto di riferimento per tutte le molecole multi-recettoriali piu recenti.
Il semaglutide 2,4 mg e il mono-agonista GLP-1 prototipico. Nello studio di fase 3 STEP 1 di Wilding et al., 2021, gli autori hanno riportato, su n=1961 partecipanti, una variazione ponderale media di -14,9 percento contro -2,4 percento con placebo dopo 68 settimane; l'86 percento del gruppo verum ha raggiunto in questo modello una riduzione di almeno il 5 percento.
Il meccanismo alla base si fonda su un rallentamento dello svuotamento gastrico e su una modulazione centrale del segnale di sazieta. Poiche la secrezione insulinica viene attivata in modo glucosio-dipendente, il rischio di ipoglicemia rimane basso nella caratterizzazione preclinica. Da questo profilo di riferimento la ricerca deriva la domanda se un'attivazione aggiuntiva dei recettori GIP, glucagone o amilina produca effetti additivi sul bilancio energetico. Proprio questa domanda e al centro dello sviluppo dei multi-agonisti, trattato nelle sezioni seguenti. Un confronto diretto dei dati tra due multi-agonisti si trova in Retatrutide vs. Tirzepatide.
Il recettore GIP e la seconda proteina bersaglio incretinica ed e strettamente associato, nella ricerca, alla via di segnalazione GLP-1. Il GIP modula la secrezione insulinica e agisce inoltre sul tessuto adiposo nonche sui circuiti di regolazione centrale coinvolti nell'assunzione di cibo. La combinazione di agonismo GIP e GLP-1 costituisce il fondamento farmacologico dei duplici agonisti.
Il tirzepatide e il duplice agonista GIP/GLP-1 prototipico. Nello studio di fase 3 SURMOUNT-1 di Jastreboff et al., 2022, gli autori hanno riportato, su n=2539 partecipanti, una riduzione ponderale media dal 16,0 percento (5 mg) a circa il 22,5 percento (15 mg) contro circa il 3,1 percento con placebo dopo 72 settimane. Degna di nota e la composizione della perdita di peso: la riduzione della massa grassa e risultata circa tre volte superiore rispetto alla riduzione della massa magra (33,9 percento contro 10,9 percento).
Nel modello duplice, la componente GIP rafforza l'effetto regolatore dell'appetito e influenza inoltre la sensibilita insulinica. La percentuale di partecipanti che ha raggiunto una riduzione di almeno il 25 percento e salita, con l'aumento della dose, fino al 39,7 percento contro lo 0,3 percento con placebo. Questi dati rendono l'agonismo duplice l'anello di congiunzione tra il classico mono-agonismo GLP-1 e l'agonismo triplo, che aggiunge un terzo recettore.
Il retatrutide si distingue da tutti i duplici e mono-agonisti per l'attivazione aggiuntiva del recettore del glucagone (GCG-R). Mentre GIP e GLP-1 modulano principalmente la secrezione insulinica e la sazieta, la componente glucagone agisce sul dispendio energetico: nella caratterizzazione preclinica di Coskun et al., 2022 e stato descritto un aumento del dispendio energetico basale, nonche un'accresciuta ossidazione lipidica epatica, ovvero un maggiore metabolismo del grasso nel fegato.
Questo effetto recettoriale triplo si riflette nei dati clinici. Nello studio di fase 2 di Jastreboff et al., 2023, gli autori hanno riportato riduzioni ponderali scalari di -8,7 percento (1 mg), -17,1 percento (4 mg), -22,8 percento (8 mg) e -24,2 percento (12 mg) contro -2,1 percento con placebo. Particolarmente rilevante e stata la riduzione del grasso epatico di circa l'86 percento nel gruppo 12 mg, con il 93 percento di questi partecipanti che ha raggiunto valori normali di grasso epatico dopo 48 settimane (Sanyal et al., 2024), un risultato di grande interesse per la ricerca su NAFLD e NASH.
La sostanza viene commercializzata come polvere liofilizzata con una purezza minima del 99 percento (HPLC), confermata tramite spettrometria di massa e testata per gli endotossine.
Questi risultati sperimentali si riferiscono esclusivamente al candidato farmaco in studi clinici; non costituiscono una promessa di beneficio ne un motivo di acquisto.
Ulteriori confronti strutturati dei dati sono disponibili nelle pagine Retatrutide vs. Tesamorelin e Retatrutide vs. MOTS-c.
Un analogo dell'amilina agisce, nella perdita di peso, su una via di segnalazione indipendente da GLP-1 e GIP: il recettore dell'amilina, che media sazieta e svuotamento gastrico attraverso proprie vie centrali. Il rappresentante di ricerca di questa classe e la cagrilintide, un analogo dell'amilina ad azione prolungata. La domanda scientifica decisiva e se la via dell'amilina e quella del GLP-1 si comportino in modo additivo.
A questa domanda ha risposto per la prima volta lo studio di fase 1b di Enebo et al., 2021. Su n=95 partecipanti, gli autori hanno riportato, nell'arco di 20 settimane, una riduzione ponderale di -15,7 percento (cagrilintide 1,2 mg) rispettivamente -17,1 percento (cagrilintide 2,4 mg) in combinazione con semaglutide 2,4 mg, rispetto a -9,8 percento con il solo semaglutide. Si e trattato della prima dimostrazione nell'uomo che amilina e GLP-1 agiscono in modo additivo.
La combinazione fissa CagriSema e stata successivamente studiata in studi piu ampi. Lo studio di fase 3 REDEFINE 1 (Garvey et al., 2025) ha riportato, su n=3417 partecipanti, una riduzione di -20,4 percento contro -3,0 percento con placebo dopo 68 settimane. A completamento, lo studio di fase 2 di Frias et al., 2023 fornisce dati sulla combinazione nel modello del diabete. Il principio dell'amilina rappresenta cosi l'ultimo tassello della ricerca multi-via di segnalazione, e il termine di ricerca analogo dell'amilina per la perdita di peso un campo a se stante.
Il confronto diretto di ricerca tra le quattro classi di sostanze rende visibile la sistematica. Tutti i valori seguenti provengono da studi clinici controllati con placebo, con una durata di osservazione da 48 a 72 settimane, e descrivono la variazione ponderale media dei rispettivi candidati farmacologici.
| Sostanza | Profilo recettoriale | Studio | Variazione ponderale | Placebo | | --- | --- | --- | --- | --- | | Retatrutide | GIP/GLP-1/glucagone | Fase 2 (48 sett.) | da -8,7 a -24,2 % | -2,1 % | | Tirzepatide | GIP/GLP-1 | SURMOUNT-1 (72 sett.) | da -16,0 a -22,5 % | -3,1 % | | Semaglutide | GLP-1 | STEP 1 (68 sett.) | -14,9 % | -2,4 % | | Cagrilintide + semaglutide | Amilina + GLP-1 | Fase 1b (20 sett.) | da -15,7 a -17,1 % | -9,8 %* | | CagriSema | Amilina + GLP-1 | REDEFINE 1 (68 sett.) | -20,4 % | -3,0 % |
*Braccio di confronto: solo semaglutide.
La sistematica mostra una tendenza di ricerca coerente: con ogni recettore aggiuntivo indirizzato, in questi modelli aumenta l'entita della riduzione ponderale riportata. L'agonista triplo retatrutide segna, nella valutazione di fase 2 di Jastreboff et al., 2023, il valore singolo piu alto. Allo stesso tempo, gli studi differiscono per durata, numero di partecipanti e fase, motivo per cui un confronto numerico diretto deve sempre tenere conto di queste condizioni metodologiche. Un ulteriore confronto dei dati e disponibile in Retatrutide vs. CJC-1295.
La farmacocinetica determina, nella ricerca, l'intervallo di dosaggio dei protocolli sperimentali. Tutte e quattro le sostanze guida presentano un'emivita terminale nell'ordine di piu giorni e sono state somministrate negli studi per via sottocutanea a intervalli settimanali.
Per il retatrutide, Urva et al., 2022 hanno riportato, nello studio first-in-human, un'emivita terminale di circa 5-7 giorni, corrispondente a circa 144-165 ore, con una concentrazione plasmatica massima raggiunta dopo circa 1-3 giorni e una cinetica dose-proporzionale. Il dato del produttore relativo all'emivita biologica si attesta a circa 6 giorni. Il semaglutide presenta un'emivita paragonabile di circa 7 giorni (circa 165 ore), il che in entrambi i casi supporta l'intervallo settimanale.
Il tirzepatide si colloca leggermente al di sotto, con circa 5 giorni (circa 117 ore), mentre la cagrilintide, in quanto analogo dell'amilina ad azione prolungata, presenta l'emivita piu lunga del gruppo, con circa 7-9 giorni. Questa cinetica spiega perche la combinazione di cagrilintide e semaglutide sia farmacologicamente ben armonizzata. Per il calcolo preciso di emivita, stato stazionario e fattore di accumulo, il calcolatore di peptidi mette a disposizione uno strumento farmacocinetico che modella i parametri qui indicati.
La struttura molecolare spiega le differenze farmacologiche tra i peptidi. Il retatrutide e un peptide di 30 amminoacidi con modificazione a diacido C18 e C-terminale amidato. La sequenza indicata nella scheda tecnica del prodotto inizia con His e termina con Gly-Arg-NH2; la modificazione con acido grasso prolunga l'emivita plasmatica tramite il legame con l'albumina, un principio consolidato nella chimica dei peptidi.
I pesi molecolari approssimativi delle quattro sostanze guida sono vicini tra loro, ma differiscono in modo caratteristico:
| Sostanza | Formula bruta (ca.) | Peso molecolare (ca.) | | --- | --- | --- | | Semaglutide | C187H291N45O59 | 4113,6 g/mol | | Cagrilintide | Analogo dell'amilina | 3751,9 g/mol | | Retatrutide | 30-mero, diacido C18 | ca. 4731 g/mol | | Tirzepatide | C225H348N48O68 | 4813,5 g/mol |
Questi valori sono indicazioni approssimative e dovrebbero essere verificati con un database chimico prima di un utilizzo analitico. E' interessante notare che la cagrilintide, in quanto analogo dell'amilina, e la molecola piu piccola del gruppo, mentre il duplice agonista tirzepatide e la piu grande. Il retatrutide si colloca, nonostante le sue tre strutture bersaglio recettoriali, in una posizione intermedia, il che dimostra che la selettivita recettoriale non dipende solo dalla dimensione della molecola, ma dalla precisa sequenza amminoacidica e dalle modificazioni chimiche. Coskun et al. hanno descritto in dettaglio i profili di potenza recettoriale su tutti e tre i recettori bersaglio.
I dosaggi riportati in letteratura servono esclusivamente a descrivere i protocolli sperimentali e non costituiscono una raccomandazione d'uso. Tutte le sostanze citate sono peptidi di ricerca; in questa guida non avviene alcun trasferimento delle dosi sperimentali a un contesto di utilizzo al di fuori della ricerca controllata.
Negli studi sul retatrutide e stato esaminato un intervallo di dosaggio da 1 a 12 mg alla settimana per via sottocutanea. Per migliorare la tollerabilita, i protocolli sperimentali hanno utilizzato un'escalation graduale della dose di 2 rispettivamente 4 mg ogni quattro settimane, come descritto da Jastreboff et al., 2023. Questo aumento graduale del dosaggio e una caratteristica ricorrente della ricerca sulle incretine e serve a ridurre gli effetti gastrointestinali.
A titolo di confronto, gli studi di riferimento hanno esaminato il tirzepatide a dosi di 5, 10 e 15 mg settimanali, il semaglutide a 2,4 mg settimanali e la cagrilintide a dosi fino a 2,4 mg settimanali.
La domanda su quali siano i migliori peptidi per la combustione dei grassi puo essere risolta, nel confronto di ricerca, solo attraverso il profilo recettoriale e la composizione della perdita di peso, non tramite classifiche generiche. Cio che conta nella ricerca e quale quota della riduzione ponderale sia effettivamente attribuibile alla massa grassa e non alla massa magra.
In questo contesto SURMOUNT-1 fornisce il set di dati piu preciso: Jastreboff et al., 2022 hanno riportato per il tirzepatide una riduzione della massa grassa circa tre volte superiore rispetto alla massa magra (33,9 percento contro 10,9 percento). Il retatrutide arricchisce questo profilo con la componente glucagone, che secondo Coskun et al., 2022 aumenta l'ossidazione lipidica epatica e il dispendio energetico basale, stabilendo cosi un legame diretto con la combustione dei grassi nel tessuto epatico. La riduzione del grasso epatico riportata, di circa l'86 percento con 12 mg di retatrutide, sottolinea questo aspetto.
Per il puro effetto saziante e rilevante la via dell'amilina, mentre il GLP-1 rallenta lo svuotamento gastrico. In senso scientifico non esiste quindi un unico peptide migliore in assoluto, bensi strategie recettoriali complementari. L'agonista triplo retatrutide riunisce la maggior parte di questi meccanismi in un'unica molecola ed e per questo di particolare interesse nell'attuale ricerca sull'obesita.
Questi risultati sperimentali si riferiscono esclusivamente al candidato farmaco in studi clinici; non costituiscono una promessa di beneficio ne un motivo di acquisto.
La corretta conservazione e decisiva per la stabilita dei peptidi. Il retatrutide viene fornito come polvere liofilizzata, stabile alla temperatura. Allo stato liofilizzato, il peptide e relativamente poco sensibile, ma dovrebbe comunque essere conservato al fresco, all'asciutto e al riparo dalla luce, per evitare una degradazione della sequenza amminoacidica.
Dopo la ricostituzione con acqua batteriostatica, il profilo dei requisiti cambia notevolmente. La sostanza disciolta va conservata in frigorifero a circa 2-8 gradi Celsius, poiche i peptidi disciolti in soluzione acquosa sono nettamente piu sensibili alla degradazione idrolitica e microbica. L'acqua batteriostatica contiene alcol benzilico, che inibisce la crescita di microrganismi per diverse settimane e per questo e considerato, nella ricerca sui peptidi, il mezzo di ricostituzione standard.
Il congelamento e lo scongelamento ripetuti dovrebbero essere evitati, poiche i cicli di temperatura possono compromettere la struttura tridimensionale del peptide. Per il controllo qualita, il materiale qui descritto viene confermato tramite spettrometria di massa, verificato per una purezza minima del 99 percento tramite HPLC e testato per gli endotossine. Questa analitica e un presupposto per risultati riproducibili nella ricerca. La lunga emivita biologica di circa 6 giorni e una proprieta della molecola nell'organismo e non deve essere confusa con la stabilita in conservazione della soluzione ricostituita, che e nettamente piu breve.
Negli studi clinici della classe delle incretine, gli effetti piu frequentemente riscontrati sono stati di natura gastrointestinale. Questi comprendevano nausea, vomito, diarrea e stitichezza ed erano generalmente dose-dipendenti, risultando piu marcati nelle prime settimane dell'escalation della dose. Per questo motivo i protocolli sperimentali hanno utilizzato la gia descritta escalation graduale della dose, al fine di migliorare la tollerabilita.
Per il retatrutide, Jastreboff et al., 2023 hanno riportato un profilo di effetti collaterali paragonabile a quello degli altri agonisti delle incretine, con effetti gastrointestinali in aumento all'aumentare della dose. La componente glucagone aggiuntiva dell'agonista triplo e stata oggetto, negli studi, di un'osservazione separata della frequenza cardiaca e del metabolismo glucidico, poiche l'attivazione del recettore del glucagone puo influenzare questi parametri.
Per i duplici e mono-agonisti, SURMOUNT-1 (Jastreboff et al., 2022) e STEP 1 (Wilding et al., 2021) hanno mostrato un quadro coerente, con eventi gastrointestinali prevalentemente lievi o moderati. Per la combinazione con amilina, Enebo et al., 2021 hanno descritto un profilo di tollerabilita simile. Tutte queste osservazioni provengono da studi controllati sui candidati farmacologici e descrivono esclusivamente risultati nel contesto sperimentale, non esperienze derivanti da un utilizzo al di fuori della ricerca.
No. Le sostanze qui descritte sono peptidi di ricerca e vengono offerte esclusivamente come materiale da laboratorio liofilizzato per scopi di ricerca. I dati sperimentali citati si riferiscono alla caratterizzazione farmacologica dei candidati farmacologici e non a un utilizzo al di fuori della ricerca controllata.
Il retatrutide e un agonista triplo che lega GIP, GLP-1 e il recettore del glucagone, mentre il tirzepatide, come agonista duplice, indirizza solo GIP e GLP-1. La componente glucagone aggiuntiva e associata, nella ricerca, a un aumento del dispendio energetico e dell'ossidazione lipidica epatica. Un confronto strutturato dei dati e disponibile nella pagina Retatrutide vs. Tirzepatide.
Un analogo dell'amilina come la cagrilintide agisce attraverso un proprio recettore, che media sazieta e svuotamento gastrico in modo indipendente dalla via del GLP-1. Lo studio di fase 1b di Enebo et al. ha mostrato che l'effetto dell'amilina e quello del GLP-1 si comportano in modo additivo nei dati riportati.
Nello studio first-in-human di Urva et al. e stata riportata un'emivita terminale di circa 5-7 giorni, corrispondente a circa 144-165 ore. La modellazione precisa dello stato stazionario e dell'accumulo puo essere effettuata con il calcolatore di peptidi.
Dopo la dissoluzione con acqua batteriostatica, i peptidi vanno conservati in frigorifero a circa 2-8 gradi Celsius e protetti dal congelamento ripetuto. La polvere liofilizzata in se e stabile alla temperatura, ma dovrebbe comunque essere conservata al fresco e al riparo dalla luce.
Solo per scopi di ricerca. Non destinato al consumo umano. Redazione scientifica: Dr.ssa Sieglinde Klaus
