Efeitos secundários de péptidos: o que a literatura científica relata
Dr. Sieglinde Klaus
Equipa de redação científica · Bergdorf Bioscience
Dr. Sieglinde Klaus
Equipa de redação científica · Bergdorf Bioscience
Quando se fala em efeitos secundários de péptidos, é preciso distinguir entre qualidades de dados muito diferentes. Para a classe regulada das incretinas (tirzepatida, semaglutida, cagrilintida) existem estudos randomizados com dezenas de milhares de participantes; para péptidos de investigação clássicos, como o BPC-157 ou a Melanotan II, o panorama assenta quase exclusivamente em modelos pré-clínicos e relatos de casos isolados. Este guia organiza os efeitos secundários relatados, sem daí derivar recomendações terapêuticas.
O termo efeitos secundários de péptidos resume, na literatura científica, um campo muito heterogéneo. Os péptidos são cadeias curtas de aminoácidos com estruturas-alvo moleculares por vezes muito diferentes, pelo que afirmações genéricas sobre "os" efeitos secundários não se sustentam. Um agonista dos recetores GLP-1/GIP atua de forma diferente de um agonista dos recetores da melanocortina ou de um fator tecidular pentadecapeptídico. Consequentemente, os eventos adversos relatados nos estudos variam entre sintomas gastrointestinais ligeiros e casos isolados graves, embora raros.
É importante distinguir entre observações com causalidade comprovada e observações meramente associadas no tempo. Nos ensaios clínicos randomizados e controlados, um efeito secundário pode ser delimitado face ao placebo; nos relatos de casos, a relação permanece muitas vezes por esclarecer. Quem quiser rever os fundamentos desta classe de substâncias encontra uma introdução no nosso guia O que são péptidos?.
Este texto descreve exclusivamente aquilo que está documentado na literatura científica. Não indica quaisquer dosagens para uso humano, não formula recomendações de utilização e trata todas as substâncias mencionadas como substâncias de investigação. As percentagens, intervalos de confiança e estimativas de risco citados provêm de estudos publicados e servem para enquadramento científico, não para autoaplicação.
Uma característica central da investigação sobre segurança de péptidos é a relação inversa entre popularidade e solidez da evidência. As substâncias mais discutidas em fóruns e redes sociais dispõem, com frequência, da base de dados mais frágil, ao passo que os péptidos melhor estudados são fármacos regulados que passaram por ensaios clínicos clássicos de aprovação.
A classe das incretinas é aqui o exemplo de referência. A tirzepatida e a semaglutida foram avaliadas em programas como o SURPASS e o SURMOUNT, envolvendo várias dezenas de milhares de pessoas, com endpoints de segurança predefinidos e registo sistemático de eventos adversos. Para o BPC-157, em contrapartida, existem apenas dados de toxicologia pré-clínica e cerca de três pequenos estudos-piloto em humanos; faltam por completo estudos de segurança de larga escala no ser humano (Xu et al., 2020).
Esta assimetria tem razões metodológicas. Os candidatos regulados com objetivo comercial de aprovação financiam dispendiosos ensaios de fase II e fase III; os péptidos de investigação não regulados são, na sua maioria, descritos apenas em modelos animais ou em pequenos estudos académicos. Para a avaliação dos efeitos secundários de péptidos, isto significa que um "bem tolerado" proveniente de um estudo em ratinhos não é equiparável a um "bem tolerado" resultante de um estudo humano randomizado. A força probatória depende diretamente do desenho do estudo e da espécie estudada.
Acresce que a dimensão da amostra determina a capacidade de deteção estatística de eventos raros. Um evento adverso que ocorre em uma em cada 2.000 pessoas permanece praticamente invisível num estudo com 40 participantes, tornando-se apenas detetável em coortes de grande dimensão ou na farmacovigilância. É por isso que uma substância pode parecer "sem particularidades" em pequenos estudos e, ainda assim, comportar um risco real, apenas ainda não detetado. Quem quiser avaliar seriamente os efeitos secundários de péptidos tem de considerar este limiar de deteção e não pode concluir, a partir da ausência de um sinal, pela sua inexistência.
Os dados humanos mais sólidos sobre efeitos secundários de péptidos provêm do estudo comparativo direto SURPASS-2, no qual a tirzepatida foi avaliada face à semaglutida. Os eventos gastrointestinais foram, aí, os efeitos adversos mais frequentes, predominantemente de intensidade ligeira a moderada (Frías et al., 2021).
Em concreto, o estudo relatou náuseas em 17 a 22 por cento dos participantes sob tirzepatida, face a 18 por cento sob semaglutida, diarreia em 13 a 16 por cento face a 12 por cento, e vómitos em 6 a 10 por cento face a 8 por cento. Os sintomas surgiram tipicamente durante a fase de aumento da dose e atenuaram-se com o tempo.
As taxas de descontinuação por eventos adversos situaram-se em 7,7 por cento sob tirzepatida e 4,1 por cento sob semaglutida. Na dose de 15 mg, 6,6 por cento dos participantes interromperam a tirzepatida devido a eventos gastrointestinais. Estes números são particularmente valiosos por provirem de uma comparação direta randomizada, com registo estandardizado, e não de relatos autodeclarados.
Esta classe de substâncias ilustra um padrão recorrente na literatura sobre incretinas: o trato gastrointestinal é o local dominante de efeitos adversos, os eventos são maioritariamente transitórios, e os quadros graves são comparativamente raros. É de notar ainda que os perfis de efeitos secundários da tirzepatida e da semaglutida se revelaram qualitativamente semelhantes neste estudo direto, apesar de a tirzepatida, enquanto agonista duplo GIP/GLP-1, atuar sobre um espetro recetorial mais amplo. Isto sugere que os eventos gastrointestinais são mediados sobretudo pela via GLP-1. Uma análise aprofundada desta substância está disponível no nosso Guia da Retatrutida, referente ao tri-agonista da mesma família de recetores.
A tolerabilidade gastrointestinal da tirzepatida foi avaliada de forma agregada ao longo da série de estudos SURMOUNT. Também aqui se confirma que as náuseas, a diarreia e os vómitos são os principais eventos adversos, e que a sua frequência está intimamente ligada à fase de aumento da dose (Rubino et al., 2025).
Um achado recorrente é que uma escalada de dose mais lenta se associa a um perfil de efeitos secundários gastrointestinais mais favorável. Quando a dose-alvo é atingida ao longo de um período mais prolongado, os sintomas surgem com menor frequência e intensidade. Esta relação é mecanisticamente plausível, uma vez que o atraso no esvaziamento gástrico, que explica grande parte das queixas, se adapta com o tempo.
Para o enquadramento dos efeitos secundários de péptidos, é decisivo que estes eventos não indiquem, regra geral, lesão de órgão, mas antes que constituam consequências farmacologicamente esperáveis da ação sobre os recetores GLP-1 e GIP. São incómodos, mas na sua maioria autolimitados.
Simultaneamente, a análise agregada mostra que uma pequena parte dos participantes interrompe a substância devido a estas queixas. Os efeitos secundários não são, portanto, negligenciáveis, mesmo sendo raramente graves. Esta análise diferenciada, que separa frequência, gravidade e reversibilidade, constitui o cerne de uma abordagem séria aos dados de investigação. A mera indicação de uma percentagem, sem contexto, seria enganadora.
A escalada de dose é, na investigação sobre incretinas, o fator modificável mais importante para a tolerabilidade dos péptidos relatada. Os estudos observam de forma consistente que a concentração de eventos gastrointestinais é mais elevada na fase de titulação e diminui depois (Rubino et al., 2025).
A razão reside na farmacologia recetorial. Os agonistas dos recetores GLP-1 retardam o esvaziamento gástrico e modulam sinais centrais de saciedade. Se a concentração do princípio ativo aumentar demasiado depressa, este efeito ultrapassa a capacidade de adaptação do trato gastrointestinal, traduzindo-se em náuseas e vómitos. Um aumento gradual dá tempo ao sistema para se adaptar.
Este princípio explica também por que motivo a mesma dose-alvo é tolerada de forma diferente consoante o esquema de titulação. No estudo REDEFINE, sobre a combinação de cagrilintida e semaglutida, os eventos gastrointestinais foram igualmente dominantes e claramente associados ao aumento de dose (REDEFINE, 2025).
Para a investigação, isto significa que os protocolos de titulação são parte integrante do perfil de segurança e não podem ser considerados isoladamente. Um péptido não é, por si só, "bem" ou "mal" tolerado; a tolerabilidade é uma função da substância, da dose e da evolução temporal. Quem quiser compreender os aspetos práticos da preparação de péptidos de investigação encontra informação de base no nosso Guia de reconstituição, que descreve o manuseamento em contexto laboratorial.
Além dos eventos gastrointestinais, foram também estudados os riscos biliares associados à classe das incretinas. Uma revisão sistemática com metanálise de 55 ensaios clínicos randomizados e controlados, envolvendo 106.395 participantes, encontrou um risco aumentado de colelitíase, ou seja, cálculos biliares, com um risco relativo de 1,46 (intervalo de confiança de 95 por cento entre 1,09 e 1,97), o que corresponde a cerca de dois casos adicionais por 1.000 pessoas (Gastroenterology, 202500845-5/abstract)).
A mesma análise encontrou ainda indícios de um risco provavelmente aumentado de refluxo gastroesofágico. Do ponto de vista mecanístico, a formação de cálculos biliares é associada a uma motilidade reduzida da vesícula biliar: uma resposta inibida à colecistocinina leva a estase biliar, que é ainda favorecida pela rápida perda de peso durante a terapêutica.
Quanto à pancreatite, um tema de segurança historicamente muito discutido nesta classe de substâncias, os dados são mais tranquilizadores. Uma metanálise atualizada de forma contínua, com 31 estudos controlados por placebo e 40.274 doentes, não encontrou um aumento estatisticamente significativo da pancreatite aguda (odds ratio de 0,99, intervalo de confiança de 95 por cento entre 0,67 e 1,45) (medRxiv, 2026).
Esta comparação mostra, de forma exemplar, como um sinal de segurança se pode ir precisando à medida que aumenta o volume de dados: o risco de cálculos biliares é real, mas pequeno e quantificável, enquanto o receado risco de pancreatite não se confirma nos dados controlados. Um risco relativo de 1,46 pode parecer elevado à primeira vista, mas traduz-se, dada a baixa frequência de base, em apenas cerca de dois casos adicionais por 1.000 pessoas. Esta distinção entre risco relativo e risco absoluto é indispensável para uma avaliação sóbria e é frequentemente omitida nas discussões públicas.
Além dos ensaios randomizados, a farmacovigilância, ou seja, a monitorização pós-comercialização, fornece sinais complementares sobre os riscos de efeitos secundários de péptidos. Uma análise da base de dados FAERS (FDA Adverse Event Reporting System) relativa à tirzepatida confirmou o padrão já conhecido dos estudos (Análise FAERS, 2024).
Predominaram os relatos gastrointestinais, seguidos de eventos biliares. A experiência real de utilização coincide, assim, com os dados dos estudos controlados, o que reforça a consistência do perfil de segurança. O facto de um sinal surgir tanto em ensaios randomizados como em notificação espontânea independente aumenta a confiança na sua robustez.
Ao mesmo tempo, os dados de farmacovigilância exigem cautela metodológica. Os sistemas de notificação espontânea estão sujeitos a viés de notificação, não captam uma população denominadora e não permitem o cálculo direto de incidências. Um evento frequentemente notificado não é automaticamente um evento frequente; pode simplesmente ser particularmente notório ou bem conhecido. Os sinais do FAERS são, por isso, geradores de hipóteses, não demonstrativos.
Para a avaliação de péptidos de investigação sem aprovação, este instrumento praticamente não existe. Como não são comercializados como medicamentos, não há um sistema estruturado de notificação que registe eventos adversos. Falta, assim, todo um nível de vigilância de segurança que, nas substâncias reguladas, é dado como adquirido. Esta lacuna é uma razão central pela qual a investigação sobre segurança de péptidos permanece tão mais incerta para substâncias não reguladas.
O BPC-157, um pentadecapéptido sintético, é considerado bem tolerado em estudos pré-clínicos. Numa avaliação de segurança em ratinhos, ratos, coelhos e cães, não foi possível determinar nem uma dose tóxica mínima nem uma dose letal; não foram relatados efeitos teratogénicos, genotóxicos ou anafiláticos (Xu et al., 2020).
Estes resultados parecem, à primeira vista, tranquilizadores, mas têm de ser cuidadosamente enquadrados. Provêm exclusivamente de modelos animais. A transponibilidade da toxicologia experimental animal para o ser humano é, por natureza, limitada, e a ausência de uma dose tóxica detetável em ensaios com animais não constitui prova de segurança em humanos.
A base de dados humana é extremamente reduzida. Uma revisão narrativa sobre a aplicação musculoesquelética conclui que a evidência humana se limita a poucos estudos-piloto, que não existem estudos de segurança humana de grande escala e que a substância não está aprovada pela FDA (Revisão Narrativa, 2025).
Outro ponto relevante diz respeito à pureza e origem da substância estudada. Os dados pré-clínicos de segurança referem-se a preparações definidas e analiticamente caracterizadas; as conclusões daí retiradas não podem ser transpostas sem mais para materiais quaisquer. Impurezas, produtos de degradação ou sequências peptídicas divergentes podem alterar um perfil de segurança sem que isso fique refletido na literatura publicada. Também este aspeto faz parte de uma análise completa dos efeitos secundários de péptidos.
Assim, o BPC-157 é um exemplo paradigmático da assimetria de evidência descrita no início: elevada notoriedade, mas uma avaliação de segurança que assenta quase inteiramente em dados pré-clínicos e anedotas. Quem quiser aprofundar o conhecimento sobre esta substância encontra um enquadramento no nosso Guia do BPC-157. A BergdorfBio comercializa o BPC-157 exclusivamente como substância de investigação; afirmações terapêuticas não são compatíveis com o estado atual dos dados.
A Melanotan II, um agonista sintético dos recetores da melanocortina, representa o outro extremo do espetro: aqui, os dados de segurança provêm sobretudo de relatos de casos de utilização não regulada. Uma revisão clínica documenta, em doses típicas, uma taxa de náuseas graves de cerca de 12,9 por cento; rubor, perda de apetite, bocejos e fadiga ocorreram com frequência, mas de forma transitória (Habbema et al., 2015).
Mais relevantes são os eventos graves raros, descritos em casos isolados. Incluem rabdomiólise, enfarte renal, alterações ou aparecimento de novos nevos pigmentados, e pelo menos quatro relatos de casos de melanoma. Uma relação causal entre a Melanotan II e o melanoma não está, assim, expressamente comprovada; a associação temporal não é suficiente para demonstrar causalidade, mas justifica prudência.
Outro efeito documentado é a pigmentação da mucosa oral. Um relato de caso descreve alterações da mucosa oral associadas a injeções de Melanotan II, ilustrando a amplitude de eventos adversos em contexto de utilização não regulada (Relato de caso, 2025).
A diferença metodológica face à classe das incretinas é fundamental. Enquanto ali as percentagens provêm de estudos controlados com comparação face a placebo, o panorama da Melanotan assenta em séries de casos e observações isoladas sem grupo de controlo. Estes relatos são valiosos como sinal de alerta, mas não servem para quantificar um risco na população geral.
Agrava a situação o facto de a Melanotan II ser, muitas vezes, adquirida e utilizada sem qualquer controlo de qualidade. Nesses contextos, a dose, a concentração e a pureza são frequentemente desconhecidas, o que dificulta ainda mais a interpretação dos eventos relatados. Um evento grave descrito num relato de caso raramente pode ser atribuído de forma inequívoca à própria substância, à dose ou a uma contaminação. Esta imprecisão é característica da investigação sobre segurança de péptidos fora de programas de estudo regulados.
Uma avaliação sólida da tolerabilidade de péptidos exige ter sempre presente a origem de cada afirmação. A hierarquia de evidência vai dos ensaios clínicos randomizados e controlados e das metanálises, no topo, passando por dados de coortes e de farmacovigilância, até aos estudos animais e relatos de casos, na base. Uma percentagem proveniente de uma metanálise com 100.000 participantes tem um peso completamente diferente de uma observação numa mão-cheia de ratinhos.
Três perguntas ajudam ao enquadramento. Primeira: trata-se de dados humanos ou animais? Segunda: existiu grupo de controlo ou placebo? Terceira: a relação está comprovada como causal ou é apenas uma associação temporal? Só depois de respondidas estas perguntas é possível ponderar de forma útil um evento relatado.
Para as substâncias abordadas neste guia, resulta daqui um quadro claro. A classe das incretinas dispõe de evidência da mais elevada qualidade, com taxas de efeitos secundários quantificadas; o BPC-157 assenta em toxicologia pré-clínica e em poucos estudos-piloto; a Melanotan II, em relatos de casos. Esta hierarquia de qualidade dos dados é mais importante do que o mero volume de discussão online sobre uma substância.
Igualmente importante é a dimensão temporal. Os perfis de segurança nunca são definitivos, evoluindo antes com cada novo estudo e cada atualização de farmacovigilância. Um conjunto de dados hoje considerado tranquilizador pode ser refinado com períodos de observação mais longos, e a ausência de dados de longo prazo é, em si mesma, uma informação relevante. Para todos os péptidos de investigação aqui mencionados, vale, portanto, que a avaliação permanece provisória e deve ser regularmente atualizada face à literatura mais recente.
Os aspetos práticos do manuseamento laboratorial seguro, como a técnica estéril, dizem respeito a outro tema e estão descritos no nosso Guia de injeção subcutânea em contexto de investigação. Para a avaliação da própria substância, o essencial permanece: a tolerabilidade deve sempre ser interpretada em função da fonte de dados.
Não é possível dar uma resposta genérica, já que os péptidos atuam sobre recetores muito diferentes. Na classe das incretinas, os eventos gastrointestinais são frequentes, mas na sua maioria ligeiros e reversíveis. Para muitos péptidos de investigação, faltam por completo dados humanos sólidos, pelo que não é possível uma afirmação segura.
O BPC-157 foi estudado sobretudo em modelos animais, nos quais pareceu bem tolerado. Existem, porém, apenas alguns pequenos estudos-piloto em humanos e nenhum estudo de segurança de grande escala no ser humano, e a substância não está aprovada. Os resultados pré-clínicos não podem ser diretamente transpostos para o ser humano.
Uma metanálise contínua de 31 estudos controlados por placebo, com 40.274 doentes, não encontrou um aumento estatisticamente significativo da pancreatite aguda (odds ratio de 0,99). Foi, em contrapartida, confirmado um pequeno risco quantificável de cálculos biliares. Estes resultados provêm exclusivamente da literatura científica.
Não. Existem pelo menos quatro relatos de casos de melanoma associados no tempo à Melanotan II, mas uma relação causal não está comprovada. Os relatos de casos podem constituir um sinal de alerta, mas não permitem quantificar um risco.
As monografias e os guias da BergdorfBio descrevem os péptidos de investigação exclusivamente com base na literatura publicada, sem recomendações de dosagem ou de utilização. Cada afirmação relativa a uma substância está aí associada à respetiva fonte, permitindo verificar a origem e a qualidade dos dados. Pontos de partida são o guia O que são péptidos?, bem como os guias específicos de cada substância.
Apenas para fins de investigação. Não se destina ao consumo humano. Revisão científica: Dr.ª Sieglinde Klaus
O que são os péptidos? Produção (SPPS), pureza (HPLC), liofilização. Com 7 referências PubMed. Guia com base científica.
Guia de investigação do BPC-157: efeitos, dosagem (250-500 mcg), estudos em tendões e GI. 8 referências PubMed.
Guia de investigação Retatrutide: -24.2% perda de peso em fase 2. Triagonista (GIP/GLP-1/glucagon). 6 estudos clínicos com DOI.