Mecanismo de ação
NAD+ é o aceitador central de eletrões do metabolismo catabólico: no ciclo redox NAD+/NADH, aceita equivalentes redutores provenientes da glicólise, da beta-oxidação e do ciclo do ácido cítrico e volta a libertá-los no Complexo I mitocondrial da cadeia respiratória. Para além da química redox, NAD+ é consumido por enzimas de sinalização. As sirtuínas (SIRT1 a SIRT7, desacilases de classe III dependentes de NAD+, com atividades enzimáticas adicionais em alguns membros da família) clivam nicotinamida durante a catálise e modulam programas dependentes de PGC-1alpha, FOXO e p53; PARP1 utiliza NAD+ para a poli-ADP-ribosilação na resposta a danos no ADN; as ectoenzimas CD38 e CD157, bem como SARM1, hidrolisam NAD+ e reduzem o pool celular. O pool é reposto principalmente através da via de recuperação (NAMPT, NMNAT1 a NMNAT3, a partir de nicotinamida, NR e NMN) e de novo a partir de triptofano, através da via da quinurenina. Esta compartimentação explica por que razão a literatura não equipara a exposição extracelular a NAD+ a uma elevação direta do pool intracelular.
Nível de evidência
A base mecanística é ampla: trabalhos in vitro e modelos de roedores descrevem um declínio associado à idade do NAD+ tecidular, bem como efeitos metabólicos do aumento do pool, por exemplo através da inibição de CD38. Em humanos, porém, os dados controlados incidem sobretudo nos precursores NR e NMN, e não no próprio NAD+; o estudo NADPARK foi uma investigação de fase 1, aleatorizada e em dupla ocultação, com NR na doença de Parkinson, concebida para segurança, demonstração de interação com o alvo e viabilidade, e não para eficácia clínica. Para NAD+ administrado sistemicamente, existe um pequeno estudo-piloto aberto do metaboloma de NAD+ no plasma e na urina durante uma infusão de seis horas, com uma dimensão amostral muito pequena (oito participantes no grupo de infusão, três num grupo de controlo salino) e sem ocultação. Nenhuma das fontes aqui citadas relata uma semivida plasmática publicada para NAD+ administrado sistemicamente; o valor de cerca de 1,5 horas incluído na calculadora de péptidos é uma estimativa sem uma fonte primária documentada. Continuam em aberto a captação celular e as vias de degradação do NAD+ extracelular, as relações dose-resposta e os dados de longo prazo. Não existem dados de desfecho de fase 3 nem autorização de introdução no mercado para NAD+ como medicamento. A literatura sobre precursores e sobre NAD+ não é intercambiável.
Armazenamento e manuseamento
Como é habitual para substâncias de investigação liofilizadas: conservar em local fresco, seco e protegido da luz, mantendo o recipiente fechado. Após a reconstituição, são descritas a conservação sob refrigeração e a utilização limitada a poucos dias, evitando-se ciclos repetidos de congelação-descongelação. Trata-se de indicações genéricas de manuseamento, não de dados de estabilidade específicos do produto.
Perguntas sobre o estado da investigação
- Para que fins é o NAD+ estudado na investigação?
- NAD+ é estudado como cofator redox e como substrato de enzimas que consomem NAD+, sobretudo no contexto da função mitocondrial, do metabolismo do envelhecimento, da resposta a danos no ADN e da neurodegeneração. Um tema recorrente é o declínio associado à idade do pool de NAD+ observado em modelos de tecidos e a questão de saber se e como pode ser influenciado. Estas são questões mecanísticas e não dizem nada sobre benefício clínico.
- Qual é o estado da evidência relativa ao NAD+?
- Em contexto pré-clínico, a base de evidência é extensa, ao passo que os dados em humanos são escassos e predominantemente indiretos: os estudos controlados envolvem na maioria dos casos os precursores NR e NMN, como uma investigação aleatorizada de fase 1 com NR. Para o próprio NAD+ administrado sistemicamente, existe essencialmente um pequeno estudo-piloto aberto do metaboloma do plasma e da urina durante uma infusão. Não é possível retirar daí conclusões robustas sobre eficácia ou segurança, e os dados relativos aos precursores não devem ser extrapolados para NAD+.
Fontes
- Rajman, Chwalek, Sinclair, Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.011PMID: 29514064
- Yoshino, Baur, Imai, Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.002PMID: 29249689
- Brakedal et al., Cell Metab 2022 (NADPARK)DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.001PMID: 35235774
- Tarrago et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016PMID: 29719225
- Grant et al., Front Aging Neurosci 2019DOI: 10.3389/fnagi.2019.00257PMID: 31572171