Werkingsmechanisme

VIP bindt aan VPAC1 en VPAC2 en stimuleert daar adenylylcyclase. Nicole en collega's onderzochten in 2000 hoe dit afhangt van de aminozuurvolgorde. Zij vervingen elk van de 28 aminozuren afzonderlijk door alanine en testten membranen van cellen met menselijke recombinante receptoren. Bij veertien posities namen de bindingsconstante of EC50 voor VPAC1 meer dan tienvoudig toe. Structurele modellen beschreven een centrale alfahelix van Val5 tot Asn24 en ongeordende uiteinden. De twee receptoren reageerden grotendeels vergelijkbaar, behalve bij posities 11, 22 en 28. De combinatie van die vervangingen leverde [Ala11,22,28]VIP op, de eerste sterk selectieve VPAC1-agonist. Domschke en collega's onderzochten in 1978 vier gezonde vrijwilligers tijdens intraveneuze infusieperiodes van dertig minuten. Na afloop daalden de plasmaconcentraties volgens eerste-ordekinetiek, met een gemiddelde verdwijningshalfwaardetijd van ongeveer één minuut. De schijnbare metabole klaring was ongeveer 9 ml/kg/min en het schijnbare verdelingsvolume ongeveer 14 ml/kg. Volgens de auteurs ondersteunden deze gegevens geen rol als circulerend hormoon onder fysiologische omstandigheden. De korte verblijfsduur helpt de onderzochte toedieningsvormen te begrijpen: lokale injectie in het zwellichaam bij het combinatiegeneesmiddel en langdurige infusies in het COVID-19-programma. Dat laatste gebruikte meerurige infusies op drie opeenvolgende dagen.

Stand van het bewijs

De evidentiecategorie heeft hier uitsluitend betrekking op een vaste geneesmiddelcombinatie. Aviptadil plus fentolamine werd in oktober 2000 door de Britse Medicines Control Agency toegelaten als Invicorp. Het Scottish Medicines Consortium beoordeelde dit product in 2017 voor beperkt gebruik binnen NHS Scotland. De beschreven indicatie betreft symptomatische behandeling van erectiele disfunctie bij volwassen mannen met neurogene, vasculaire, psychogene of gemengde oorzaken. Het huidige Noorse productregister vermeldt Invicorp als aviptadil/fentolaminecombinatie. Dit betreft lokale injectie van het genoemde combinatiegeneesmiddel in het zwellichaam en bewijst geen toelating van VIP alleen, andere routes of andere indicaties. De grootste besproken systemische studie leverde een negatief resultaat op. TESICO, ook ACTIV-3b en NCT04843761 genoemd, was een gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase 3-studie bij hypoxemisch ademhalingsfalen door COVID-19. In de gewijzigde intention-to-treatpopulatie van 461 deelnemers verschilde het primaire eindpunt met zes categorieën op dag 90 niet significant van placebo: oddsratio 1,11, 95%-betrouwbaarheidsinterval 0,80 tot 1,55 en p = 0,54. De sterfte tot dag 90 was 38% tegenover 36%, met een hazardratio van 1,04, interval 0,77 tot 1,41 en p = 0,78. Een onafhankelijke commissie adviseerde in mei 2022 het aviptadilonderdeel te stoppen wegens uitblijvend voordeel. De aangehaalde bronnen bevatten beperkte gecontroleerde gegevens over verdere systemische toepassingen en beperkte farmacokinetiek buiten de kleine studie uit 1978. De resultaten betreffen farmaceutisch vervaardigde bereidingen en bewijzen geen werkzaamheid of veiligheid van onderzoeksmateriaal.

Vragen over het onderzoek

Heeft VIP een toelating als geneesmiddel?

De gedocumenteerde Invicorp-registratie betreft een vaste combinatie van aviptadil en fentolamine voor lokale injectie in het zwellichaam. Naast de Britse toelatingsgeschiedenis vermeldt het huidige Noorse productregister dit combinatiegeneesmiddel. Dit levert geen toelating op voor afzonderlijk VIP-onderzoeksmateriaal of andere routes en indicaties. De besproken intraveneuze COVID-19-studie TESICO liet geen significant voordeel tegenover placebo zien.

Wat houdt de zeer korte halfwaardetijd van VIP in?

Domschke en collega's zagen in 1978 bij vier vrijwilligers na afloop van een intraveneuze infusie een gemiddelde verdwijningshalfwaardetijd van ongeveer één minuut. VIP verdwijnt bij systemische toediening dus binnen minuten uit het bloed. Klinische onderzoeken gebruikten daarom lokale toediening of langdurige infusies. De wijze van blootstelling is belangrijk voor de interpretatie; deze kleine studie ondersteunt geen algemene conclusies over andere omstandigheden.

Bronnen

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001 (overzichtsartikel; aviptadil, Britse toelating in oktober 2000)PMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/phentolamine mesilate (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
6. Noorse DMP: Invicorp, MT 13-9854, huidig productregister

Werkingsmechanisme

VIP bindt aan VPAC1 en VPAC2 en stimuleert daar adenylylcyclase. Nicole en collega's onderzochten in 2000 hoe dit afhangt van de aminozuurvolgorde. Zij vervingen elk van de 28 aminozuren afzonderlijk door alanine en testten membranen van cellen met menselijke recombinante receptoren. Bij veertien posities namen de bindingsconstante of EC50 voor VPAC1 meer dan tienvoudig toe. Structurele modellen beschreven een centrale alfahelix van Val5 tot Asn24 en ongeordende uiteinden. De twee receptoren reageerden grotendeels vergelijkbaar, behalve bij posities 11, 22 en 28. De combinatie van die vervangingen leverde [Ala11,22,28]VIP op, de eerste sterk selectieve VPAC1-agonist. Domschke en collega's onderzochten in 1978 vier gezonde vrijwilligers tijdens intraveneuze infusieperiodes van dertig minuten. Na afloop daalden de plasmaconcentraties volgens eerste-ordekinetiek, met een gemiddelde verdwijningshalfwaardetijd van ongeveer één minuut. De schijnbare metabole klaring was ongeveer 9 ml/kg/min en het schijnbare verdelingsvolume ongeveer 14 ml/kg. Volgens de auteurs ondersteunden deze gegevens geen rol als circulerend hormoon onder fysiologische omstandigheden. De korte verblijfsduur helpt de onderzochte toedieningsvormen te begrijpen: lokale injectie in het zwellichaam bij het combinatiegeneesmiddel en langdurige infusies in het COVID-19-programma. Dat laatste gebruikte meerurige infusies op drie opeenvolgende dagen.

Stand van het bewijs

De evidentiecategorie heeft hier uitsluitend betrekking op een vaste geneesmiddelcombinatie. Aviptadil plus fentolamine werd in oktober 2000 door de Britse Medicines Control Agency toegelaten als Invicorp. Het Scottish Medicines Consortium beoordeelde dit product in 2017 voor beperkt gebruik binnen NHS Scotland. De beschreven indicatie betreft symptomatische behandeling van erectiele disfunctie bij volwassen mannen met neurogene, vasculaire, psychogene of gemengde oorzaken. Het huidige Noorse productregister vermeldt Invicorp als aviptadil/fentolaminecombinatie. Dit betreft lokale injectie van het genoemde combinatiegeneesmiddel in het zwellichaam en bewijst geen toelating van VIP alleen, andere routes of andere indicaties. De grootste besproken systemische studie leverde een negatief resultaat op. TESICO, ook ACTIV-3b en NCT04843761 genoemd, was een gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase 3-studie bij hypoxemisch ademhalingsfalen door COVID-19. In de gewijzigde intention-to-treatpopulatie van 461 deelnemers verschilde het primaire eindpunt met zes categorieën op dag 90 niet significant van placebo: oddsratio 1,11, 95%-betrouwbaarheidsinterval 0,80 tot 1,55 en p = 0,54. De sterfte tot dag 90 was 38% tegenover 36%, met een hazardratio van 1,04, interval 0,77 tot 1,41 en p = 0,78. Een onafhankelijke commissie adviseerde in mei 2022 het aviptadilonderdeel te stoppen wegens uitblijvend voordeel. De aangehaalde bronnen bevatten beperkte gecontroleerde gegevens over verdere systemische toepassingen en beperkte farmacokinetiek buiten de kleine studie uit 1978. De resultaten betreffen farmaceutisch vervaardigde bereidingen en bewijzen geen werkzaamheid of veiligheid van onderzoeksmateriaal.

Vragen over het onderzoek

Heeft VIP een toelating als geneesmiddel?

De gedocumenteerde Invicorp-registratie betreft een vaste combinatie van aviptadil en fentolamine voor lokale injectie in het zwellichaam. Naast de Britse toelatingsgeschiedenis vermeldt het huidige Noorse productregister dit combinatiegeneesmiddel. Dit levert geen toelating op voor afzonderlijk VIP-onderzoeksmateriaal of andere routes en indicaties. De besproken intraveneuze COVID-19-studie TESICO liet geen significant voordeel tegenover placebo zien.

Wat houdt de zeer korte halfwaardetijd van VIP in?

Domschke en collega's zagen in 1978 bij vier vrijwilligers na afloop van een intraveneuze infusie een gemiddelde verdwijningshalfwaardetijd van ongeveer één minuut. VIP verdwijnt bij systemische toediening dus binnen minuten uit het bloed. Klinische onderzoeken gebruikten daarom lokale toediening of langdurige infusies. De wijze van blootstelling is belangrijk voor de interpretatie; deze kleine studie ondersteunt geen algemene conclusies over andere omstandigheden.

Bronnen

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001 (overzichtsartikel; aviptadil, Britse toelating in oktober 2000)PMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/phentolamine mesilate (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
6. Noorse DMP: Invicorp, MT 13-9854, huidig productregister