Meccanismo d'azione

VIP si lega a VPAC1 e VPAC2 e stimola l'adenilato ciclasi. La dipendenza dalla struttura del peptide è stata studiata mediante sostituzione con alanina in ciascuna delle 28 posizioni, su membrane di cellule che esprimevano recettori umani ricombinanti (Nicole et al., 2000). Le sostituzioni in 14 posizioni hanno aumentato di oltre dieci volte la costante di legame o il valore di EC50 per VPAC1. La modellizzazione descrive un'elica alfa centrale da Val5 ad Asn24 e terminazioni disordinate. Il confronto fra i due recettori era in gran parte concordante, salvo le posizioni 11, 22 e 28: combinarne le sostituzioni ha prodotto [Ala11,22,28]VIP, il primo agonista altamente selettivo di VPAC1. La farmacocinetica sistemica è particolarmente rapida. Domschke et al. (1978) hanno studiato quattro volontari sani con infusioni endovenose a livelli crescenti per periodi di 30 minuti. Dopo la fine dell'infusione i livelli plasmatici diminuivano con cinetica di primo ordine: tempo medio di dimezzamento della scomparsa di circa un minuto, clearance metabolica apparente di circa 9 ml/kg/min e volume apparente di distribuzione di circa 14 ml/kg. Gli autori hanno concluso che i risultati non sostenevano un ruolo del VIP come ormone circolante in condizioni fisiologiche. Questo profilo contestualizza le vie studiate nei preparati clinici: la combinazione autorizzata impiega un'iniezione locale nel corpo cavernoso, mentre il programma endovenoso nella COVID-19 prevedeva infusioni continue di più ore per tre giorni consecutivi (Brown et al., 2023).

Stato delle evidenze

La classificazione regolatoria riguarda esclusivamente un medicinale combinato identificato. La rassegna di Keijzers (2001) riporta l'autorizzazione britannica dell'ottobre 2000 di Invicorp, aviptadil e fentolamina. Il registro norvegese corrente conferma Invicorp come combinazione intracavernosa. Nel 2017 lo Scottish Medicines Consortium lo ha valutato per un impiego limitato nel NHS Scotland, nell'indicazione autorizzata di trattamento sintomatico della disfunzione erettile negli uomini adulti di origine neurogena, vascolare, psicogena o mista. Questi documenti non autorizzano un prodotto di ricerca con VIP isolato né altre vie o indicazioni. Il maggiore studio sistemico disponibile ha dato un risultato negativo. TESICO, studio di fase 3 randomizzato e controllato con placebo su aviptadil endovenoso nell'insufficienza respiratoria ipossiemica associata a COVID-19 (ACTIV-3b, NCT04843761), non ha rilevato una differenza significativa nell'esito primario a sei categorie al giorno 90, nella popolazione modificata secondo l'intenzione di trattamento di 461 partecipanti: odds ratio 1,11, intervallo di confidenza al 95% da 0,80 a 1,55, p = 0,54. La mortalità a 90 giorni era del 38% contro il 36%, hazard ratio 1,04, intervallo da 0,77 a 1,41, p = 0,78. Nel maggio 2022 il comitato indipendente di monitoraggio ha raccomandato l'interruzione del ramo aviptadil per futilità (Brown et al., 2023). Mancano dati controllati per ulteriori impieghi sistemici e una farmacocinetica robusta oltre il piccolo studio del 1978. I risultati riguardano prodotti farmaceutici studiati in condizioni controllate e non dimostrano efficacia o sicurezza di un materiale di ricerca.

Domande sullo stato della ricerca

VIP è autorizzato come medicinale?

La registrazione documentata riguarda Invicorp, combinazione intracavernosa di aviptadil, cioè VIP sintetico, e fentolamina, presente nel registro norvegese corrente. La rassegna di Keijzers ne riporta l'autorizzazione britannica dell'ottobre 2000. Questi dati non costituiscono un'autorizzazione per VIP isolato di ricerca o per altre vie e indicazioni. Il programma endovenoso nella COVID-19, con i nomi di sviluppo RLF-100 e Zyesami, includeva TESICO di fase 3, senza beneficio significativo rispetto al placebo.

Come va interpretata la brevissima emivita di VIP?

Nell'indagine umana disponibile, quattro volontari hanno mostrato una diminuzione dei livelli plasmatici dopo la fine dell'infusione endovenosa con un tempo medio di dimezzamento di circa un minuto (Domschke et al., 1978). Il VIP somministrato sistemicamente scompare quindi dal sangue nell'arco di minuti; questo aiuta a contestualizzare le iniezioni locali e le infusioni continue di più ore nei preparati studiati clinicamente. I risultati dipendono molto dalla via esaminata. Il dato deriva da uno studio molto piccolo e non consente conclusioni generali.

Fonti

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001 (rassegna; aviptadil e autorizzazione britannica dell'ottobre 2000)PMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/fentolamina mesilato (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
6. DMP norvegese: Invicorp, MT 13-9854, registro corrente del medicinale combinato

Meccanismo d'azione

VIP si lega a VPAC1 e VPAC2 e stimola l'adenilato ciclasi. La dipendenza dalla struttura del peptide è stata studiata mediante sostituzione con alanina in ciascuna delle 28 posizioni, su membrane di cellule che esprimevano recettori umani ricombinanti (Nicole et al., 2000). Le sostituzioni in 14 posizioni hanno aumentato di oltre dieci volte la costante di legame o il valore di EC50 per VPAC1. La modellizzazione descrive un'elica alfa centrale da Val5 ad Asn24 e terminazioni disordinate. Il confronto fra i due recettori era in gran parte concordante, salvo le posizioni 11, 22 e 28: combinarne le sostituzioni ha prodotto [Ala11,22,28]VIP, il primo agonista altamente selettivo di VPAC1. La farmacocinetica sistemica è particolarmente rapida. Domschke et al. (1978) hanno studiato quattro volontari sani con infusioni endovenose a livelli crescenti per periodi di 30 minuti. Dopo la fine dell'infusione i livelli plasmatici diminuivano con cinetica di primo ordine: tempo medio di dimezzamento della scomparsa di circa un minuto, clearance metabolica apparente di circa 9 ml/kg/min e volume apparente di distribuzione di circa 14 ml/kg. Gli autori hanno concluso che i risultati non sostenevano un ruolo del VIP come ormone circolante in condizioni fisiologiche. Questo profilo contestualizza le vie studiate nei preparati clinici: la combinazione autorizzata impiega un'iniezione locale nel corpo cavernoso, mentre il programma endovenoso nella COVID-19 prevedeva infusioni continue di più ore per tre giorni consecutivi (Brown et al., 2023).

Stato delle evidenze

La classificazione regolatoria riguarda esclusivamente un medicinale combinato identificato. La rassegna di Keijzers (2001) riporta l'autorizzazione britannica dell'ottobre 2000 di Invicorp, aviptadil e fentolamina. Il registro norvegese corrente conferma Invicorp come combinazione intracavernosa. Nel 2017 lo Scottish Medicines Consortium lo ha valutato per un impiego limitato nel NHS Scotland, nell'indicazione autorizzata di trattamento sintomatico della disfunzione erettile negli uomini adulti di origine neurogena, vascolare, psicogena o mista. Questi documenti non autorizzano un prodotto di ricerca con VIP isolato né altre vie o indicazioni. Il maggiore studio sistemico disponibile ha dato un risultato negativo. TESICO, studio di fase 3 randomizzato e controllato con placebo su aviptadil endovenoso nell'insufficienza respiratoria ipossiemica associata a COVID-19 (ACTIV-3b, NCT04843761), non ha rilevato una differenza significativa nell'esito primario a sei categorie al giorno 90, nella popolazione modificata secondo l'intenzione di trattamento di 461 partecipanti: odds ratio 1,11, intervallo di confidenza al 95% da 0,80 a 1,55, p = 0,54. La mortalità a 90 giorni era del 38% contro il 36%, hazard ratio 1,04, intervallo da 0,77 a 1,41, p = 0,78. Nel maggio 2022 il comitato indipendente di monitoraggio ha raccomandato l'interruzione del ramo aviptadil per futilità (Brown et al., 2023). Mancano dati controllati per ulteriori impieghi sistemici e una farmacocinetica robusta oltre il piccolo studio del 1978. I risultati riguardano prodotti farmaceutici studiati in condizioni controllate e non dimostrano efficacia o sicurezza di un materiale di ricerca.

Domande sullo stato della ricerca

VIP è autorizzato come medicinale?

La registrazione documentata riguarda Invicorp, combinazione intracavernosa di aviptadil, cioè VIP sintetico, e fentolamina, presente nel registro norvegese corrente. La rassegna di Keijzers ne riporta l'autorizzazione britannica dell'ottobre 2000. Questi dati non costituiscono un'autorizzazione per VIP isolato di ricerca o per altre vie e indicazioni. Il programma endovenoso nella COVID-19, con i nomi di sviluppo RLF-100 e Zyesami, includeva TESICO di fase 3, senza beneficio significativo rispetto al placebo.

Come va interpretata la brevissima emivita di VIP?

Nell'indagine umana disponibile, quattro volontari hanno mostrato una diminuzione dei livelli plasmatici dopo la fine dell'infusione endovenosa con un tempo medio di dimezzamento di circa un minuto (Domschke et al., 1978). Il VIP somministrato sistemicamente scompare quindi dal sangue nell'arco di minuti; questo aiuta a contestualizzare le iniezioni locali e le infusioni continue di più ore nei preparati studiati clinicamente. I risultati dipendono molto dalla via esaminata. Il dato deriva da uno studio molto piccolo e non consente conclusioni generali.

Fonti

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001 (rassegna; aviptadil e autorizzazione britannica dell'ottobre 2000)PMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/fentolamina mesilato (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
6. DMP norvegese: Invicorp, MT 13-9854, registro corrente del medicinale combinato