Werkingsmechanisme

CJC-1295 zonder DAC werkt als agonist op de receptor voor groeihormoon-releasing hormoon (GHRH-R) op somatotrofe cellen van de hypofysevoorkwab. Receptorbinding activeert aan Gs-proteïne gekoppelde signaalroutes (cAMP/PKA) en stimuleert de synthese en afgifte van endogeen groeihormoon (GH), dat op zijn beurt de hepatische productie van IGF-1 stimuleert. De structurele basis is het actieve fragment GRF(1-29) van humaan GHRH; vier substituties (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) verhogen de stabiliteit tegen enzymatische afbraak, in het bijzonder door dipeptidylpeptidase-4. Anders dan de DAC-variant draagt deze vorm geen maleimidopropionyl-linker voor covalente binding aan serumalbumine, waardoor de circulatieduur kort blijft. Omdat somatostatine en IGF-1 negatieve terugkoppeling op de as blijven uitoefenen, blijft het pulsatiele secretiepatroon van de hypofyse in principe behouden, wat het onderscheidt van toediening van exogeen GH. Behouden pulsatiliteit is echter alleen waargenomen voor de DAC-variant, waarbij de basale GH-spiegels tegelijk duidelijk stegen (Ionescu en Frohman, 2006); voor de DAC-vrije vorm bestaan hierover geen gegevens.

Stand van het bewijs

De gepubliceerde humane evidentie betreft grotendeels de albuminebindende DAC-variant. Teichman en collega's onderzochten in 2006 CJC-1295 met DAC in gerandomiseerde, placebogecontroleerde vroege onderzoeken bij gezonde volwassenen. Zij rapporteerden dosisafhankelijke GH- en IGF-1-stijgingen en een geschatte halfwaardetijd van 5,8 tot 8,1 dagen. Ionescu en Frohman beschreven behouden GH-pulsatiliteit voor dezelfde variant. Ook het preklinische werk van Jetté en collega's in hypofysecellen en ratten en dat van Alba en collega's in GHRH-knockoutmuizen betreft het albuminebindende conjugaat. Jetté vergeleek dit met ongemodificeerd hGRF(1-29), niet met de DAC-vrije tetrasubstitueerde vorm. De aangehaalde bronset bevat geen gepubliceerde gecontroleerde humane studie van de DAC-vrije vorm. De veelgenoemde halfwaardetijd van ongeveer dertig minuten voor die vorm is in deze primaire bronnen niet gedocumenteerd. De door Teichman gemeten waarde is niet overdraagbaar. Analytisch onderzoek bespreekt GHRH-analogen daarnaast in de antidopingcontext (Memdouh en collega's, 2021). De bronnen stellen geen toelatingsstatus van een bepaald onderzoeksproduct vast. Gegevens over klinische eindpunten en veiligheid op lange termijn voor de DAC-vrije vorm worden er niet geleverd.

Vragen over het onderzoek

Waarvoor wordt CJC-1295 zonder DAC in onderzoek bestudeerd?

De groeihormoonas staat centraal: als GHRH-analoog richt de stof zich op de hypofysaire GHRH-receptor en daarmee op de afgifte van endogeen GH en de daaropvolgende productie van IGF-1. Op dit niveau onderzoekt men vooral receptorbinding, stabiliteit tegen enzymatische afbraak en het secretiepatroon in vergelijking met ongemodificeerd GRF(1-29). Een tweede onderzoekslijn is analytisch van aard en betreft de detectie van GHRH-analogen bij dopingcontrole.

Wat is de stand van de evidentie voor CJC-1295 zonder DAC?

De besproken gecontroleerde humane studies betreffen de DAC-variant, niet de DAC-vrije vorm. Ook veel aangehaald cel- en dieronderzoek gebruikt het albuminebindende conjugaat. De gegevens kunnen niet zonder onderbouwing naar de andere vorm worden overgedragen. De bronset stelt geen klinische werkzaamheid, langetermijnveiligheid of toelating van een bepaald DAC-vrij onderzoeksproduct vast.

Bronnen

1. Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
2. Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
3. Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
4. Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
5. Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524

Werkingsmechanisme

CJC-1295 zonder DAC werkt als agonist op de receptor voor groeihormoon-releasing hormoon (GHRH-R) op somatotrofe cellen van de hypofysevoorkwab. Receptorbinding activeert aan Gs-proteïne gekoppelde signaalroutes (cAMP/PKA) en stimuleert de synthese en afgifte van endogeen groeihormoon (GH), dat op zijn beurt de hepatische productie van IGF-1 stimuleert. De structurele basis is het actieve fragment GRF(1-29) van humaan GHRH; vier substituties (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) verhogen de stabiliteit tegen enzymatische afbraak, in het bijzonder door dipeptidylpeptidase-4. Anders dan de DAC-variant draagt deze vorm geen maleimidopropionyl-linker voor covalente binding aan serumalbumine, waardoor de circulatieduur kort blijft. Omdat somatostatine en IGF-1 negatieve terugkoppeling op de as blijven uitoefenen, blijft het pulsatiele secretiepatroon van de hypofyse in principe behouden, wat het onderscheidt van toediening van exogeen GH. Behouden pulsatiliteit is echter alleen waargenomen voor de DAC-variant, waarbij de basale GH-spiegels tegelijk duidelijk stegen (Ionescu en Frohman, 2006); voor de DAC-vrije vorm bestaan hierover geen gegevens.

Stand van het bewijs

De gepubliceerde humane evidentie betreft grotendeels de albuminebindende DAC-variant. Teichman en collega's onderzochten in 2006 CJC-1295 met DAC in gerandomiseerde, placebogecontroleerde vroege onderzoeken bij gezonde volwassenen. Zij rapporteerden dosisafhankelijke GH- en IGF-1-stijgingen en een geschatte halfwaardetijd van 5,8 tot 8,1 dagen. Ionescu en Frohman beschreven behouden GH-pulsatiliteit voor dezelfde variant. Ook het preklinische werk van Jetté en collega's in hypofysecellen en ratten en dat van Alba en collega's in GHRH-knockoutmuizen betreft het albuminebindende conjugaat. Jetté vergeleek dit met ongemodificeerd hGRF(1-29), niet met de DAC-vrije tetrasubstitueerde vorm. De aangehaalde bronset bevat geen gepubliceerde gecontroleerde humane studie van de DAC-vrije vorm. De veelgenoemde halfwaardetijd van ongeveer dertig minuten voor die vorm is in deze primaire bronnen niet gedocumenteerd. De door Teichman gemeten waarde is niet overdraagbaar. Analytisch onderzoek bespreekt GHRH-analogen daarnaast in de antidopingcontext (Memdouh en collega's, 2021). De bronnen stellen geen toelatingsstatus van een bepaald onderzoeksproduct vast. Gegevens over klinische eindpunten en veiligheid op lange termijn voor de DAC-vrije vorm worden er niet geleverd.

Vragen over het onderzoek

Waarvoor wordt CJC-1295 zonder DAC in onderzoek bestudeerd?

De groeihormoonas staat centraal: als GHRH-analoog richt de stof zich op de hypofysaire GHRH-receptor en daarmee op de afgifte van endogeen GH en de daaropvolgende productie van IGF-1. Op dit niveau onderzoekt men vooral receptorbinding, stabiliteit tegen enzymatische afbraak en het secretiepatroon in vergelijking met ongemodificeerd GRF(1-29). Een tweede onderzoekslijn is analytisch van aard en betreft de detectie van GHRH-analogen bij dopingcontrole.

Wat is de stand van de evidentie voor CJC-1295 zonder DAC?

De besproken gecontroleerde humane studies betreffen de DAC-variant, niet de DAC-vrije vorm. Ook veel aangehaald cel- en dieronderzoek gebruikt het albuminebindende conjugaat. De gegevens kunnen niet zonder onderbouwing naar de andere vorm worden overgedragen. De bronset stelt geen klinische werkzaamheid, langetermijnveiligheid of toelating van een bepaald DAC-vrij onderzoeksproduct vast.

Bronnen

1. Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
2. Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
3. Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
4. Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
5. Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524