Werkingsmechanisme

Ipamoreline bindt aan GHS-R, de receptor waarmee het lichaamseigen hormoon ghreline de afgifte van groeihormoon door de hypofyse stimuleert. Raun en collega's beschreven in 1998 GH-afgifte in primaire rattenhypofysecellen en in ratten- en varkensmodellen, met een potentie en maximaal effect die vergelijkbaar waren met GHRP-6. Het onderscheid lag in de selectiviteit. Anders dan GHRP-6 en GHRP-2 verhoogde ipamoreline in het varkensmodel ACTH en cortisol niet significant boven het bij GHRH waargenomen niveau, ook bij veel hogere blootstelling dan voor GH-afgifte nodig was. Geen van de geteste secretagogen beïnvloedde FSH, LH, prolactine of TSH. Gobburu en collega's onderzochten in 1999 gezonde mannelijke vrijwilligers na intraveneuze infusie. Zij beschreven een evenredige relatie tussen hoeveelheid en farmacokinetische blootstelling, een terminale halfwaardetijd van ongeveer twee uur en één tijdelijke periode van GH-afgifte. Deze karakterisering toont een hormoonrespons, geen werkzaamheid voor andere klinische doelen.

Stand van het bewijs

Het bewijs omvat de preklinische karakterisering, een farmacokinetisch-farmacodynamische studie bij gezonde vrijwilligers en twee door Helsinn gefinancierde fase 2-studies na darmresectie. De eerste, NCT00672074, was een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie op meerdere locaties met 117 patiënten. Ze eindigde in 2009 en werd gepubliceerd door Beck en collega's in 2014. Ipamoreline werd goed verdragen, maar het belangrijkste werkzaamheidseindpunt werd niet bereikt: de tijd vanaf de eerste toediening tot het verdragen van een gestandaardiseerde vaste maaltijd verschilde niet significant van placebo. Ook de secundaire analyses toonden geen significant verschil. De auteurs wezen op de beperkte omvang en uiteenlopende onderliggende aandoeningen. Daarna volgde NCT01280344, of HT-IPAM-202, een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie naar verschillende onderzoeksdoses met 320 patiënten tussen 2011 en 2014. De ontwikkeling werd vervolgens beëindigd. De resultaten zijn noch gepubliceerd, noch op ClinicalTrials.gov geplaatst; het grootste gecontroleerde gegevensbestand is daardoor niet openbaar. De aangehaalde bronnen leveren geen fase 3- of langetermijnresultaten en stellen geen toelatingsstatus van een concreet onderzoeksproduct vast. Het gemeten hormoonmechanisme bewijst ook geen werkzaamheid voor andere klinische doelen. Deze basis is niet overdraagbaar op werkzaamheid of veiligheid van ander onderzoeksmateriaal.

Vragen over het onderzoek

Voor welke vragen is ipamoreline onderzocht?

De eerste studies onderzochten selectieve GH-afgifte in cellen, ratten en varkens, gevolgd door farmacokinetiek en de hormoonrespons bij gezonde vrijwilligers. Het gecontroleerde klinische programma onderzocht ipamoreline als prokinetische stof bij postoperatieve ileus na darmresectie. In onderzoek dient het vooral als hulpmiddel om selectieve groeihormoonafgifte via de ghrelinereceptor te bestuderen.

Wat is de stand van het bewijs voor ipamoreline?

Er zijn preklinische gegevens, een studie bij gezonde vrijwilligers en twee placebogecontroleerde fase 2-studies. De gepubliceerde studie met 117 patiënten miste het belangrijkste maaltijdgerelateerde eindpunt. De grotere studie met 320 patiënten heeft geen gepubliceerde uitkomsten. Daarna stopte het beschreven ontwikkelingsprogramma. De bronset biedt geen fase 3-bevestiging en bewijst geen klinische werkzaamheid, veiligheid of toelating van een bepaald onderzoeksproduct.

Bronnen

1. Raun et al., Eur J Endocrinol 1998DOI: 10.1530/eje.0.1390552PMID: 9849822
2. Gobburu et al., Pharm Res 1999DOI: 10.1023/a:1018955126402PMID: 10496658
3. Beck et al., Int J Colorectal Dis 2014DOI: 10.1007/s00384-014-2030-8PMID: 25331030
4. ClinicalTrials.gov NCT00672074 (fase 2, postoperatieve ileus, 117 patiënten)
5. ClinicalTrials.gov NCT01280344 (HT-IPAM-202, fase 2-dosisverkenning, 320 patiënten, geen resultaten geplaatst)

Werkingsmechanisme

Ipamoreline bindt aan GHS-R, de receptor waarmee het lichaamseigen hormoon ghreline de afgifte van groeihormoon door de hypofyse stimuleert. Raun en collega's beschreven in 1998 GH-afgifte in primaire rattenhypofysecellen en in ratten- en varkensmodellen, met een potentie en maximaal effect die vergelijkbaar waren met GHRP-6. Het onderscheid lag in de selectiviteit. Anders dan GHRP-6 en GHRP-2 verhoogde ipamoreline in het varkensmodel ACTH en cortisol niet significant boven het bij GHRH waargenomen niveau, ook bij veel hogere blootstelling dan voor GH-afgifte nodig was. Geen van de geteste secretagogen beïnvloedde FSH, LH, prolactine of TSH. Gobburu en collega's onderzochten in 1999 gezonde mannelijke vrijwilligers na intraveneuze infusie. Zij beschreven een evenredige relatie tussen hoeveelheid en farmacokinetische blootstelling, een terminale halfwaardetijd van ongeveer twee uur en één tijdelijke periode van GH-afgifte. Deze karakterisering toont een hormoonrespons, geen werkzaamheid voor andere klinische doelen.

Stand van het bewijs

Het bewijs omvat de preklinische karakterisering, een farmacokinetisch-farmacodynamische studie bij gezonde vrijwilligers en twee door Helsinn gefinancierde fase 2-studies na darmresectie. De eerste, NCT00672074, was een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie op meerdere locaties met 117 patiënten. Ze eindigde in 2009 en werd gepubliceerd door Beck en collega's in 2014. Ipamoreline werd goed verdragen, maar het belangrijkste werkzaamheidseindpunt werd niet bereikt: de tijd vanaf de eerste toediening tot het verdragen van een gestandaardiseerde vaste maaltijd verschilde niet significant van placebo. Ook de secundaire analyses toonden geen significant verschil. De auteurs wezen op de beperkte omvang en uiteenlopende onderliggende aandoeningen. Daarna volgde NCT01280344, of HT-IPAM-202, een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie naar verschillende onderzoeksdoses met 320 patiënten tussen 2011 en 2014. De ontwikkeling werd vervolgens beëindigd. De resultaten zijn noch gepubliceerd, noch op ClinicalTrials.gov geplaatst; het grootste gecontroleerde gegevensbestand is daardoor niet openbaar. De aangehaalde bronnen leveren geen fase 3- of langetermijnresultaten en stellen geen toelatingsstatus van een concreet onderzoeksproduct vast. Het gemeten hormoonmechanisme bewijst ook geen werkzaamheid voor andere klinische doelen. Deze basis is niet overdraagbaar op werkzaamheid of veiligheid van ander onderzoeksmateriaal.

Vragen over het onderzoek

Voor welke vragen is ipamoreline onderzocht?

De eerste studies onderzochten selectieve GH-afgifte in cellen, ratten en varkens, gevolgd door farmacokinetiek en de hormoonrespons bij gezonde vrijwilligers. Het gecontroleerde klinische programma onderzocht ipamoreline als prokinetische stof bij postoperatieve ileus na darmresectie. In onderzoek dient het vooral als hulpmiddel om selectieve groeihormoonafgifte via de ghrelinereceptor te bestuderen.

Wat is de stand van het bewijs voor ipamoreline?

Er zijn preklinische gegevens, een studie bij gezonde vrijwilligers en twee placebogecontroleerde fase 2-studies. De gepubliceerde studie met 117 patiënten miste het belangrijkste maaltijdgerelateerde eindpunt. De grotere studie met 320 patiënten heeft geen gepubliceerde uitkomsten. Daarna stopte het beschreven ontwikkelingsprogramma. De bronset biedt geen fase 3-bevestiging en bewijst geen klinische werkzaamheid, veiligheid of toelating van een bepaald onderzoeksproduct.

Bronnen

1. Raun et al., Eur J Endocrinol 1998DOI: 10.1530/eje.0.1390552PMID: 9849822
2. Gobburu et al., Pharm Res 1999DOI: 10.1023/a:1018955126402PMID: 10496658
3. Beck et al., Int J Colorectal Dis 2014DOI: 10.1007/s00384-014-2030-8PMID: 25331030
4. ClinicalTrials.gov NCT00672074 (fase 2, postoperatieve ileus, 117 patiënten)
5. ClinicalTrials.gov NCT01280344 (HT-IPAM-202, fase 2-dosisverkenning, 320 patiënten, geen resultaten geplaatst)