CJC-1295 (kein DAC)

Meccanismo d'azione

CJC-1295 senza DAC agisce come agonista del recettore dell'ormone di rilascio dell'ormone della crescita (GHRH-R) sulle cellule somatotrope dell'adenoipofisi. Il legame al recettore attiva vie di segnalazione accoppiate alla proteina Gs (cAMP/PKA) e stimola la sintesi e il rilascio dell'ormone della crescita endogeno (GH), che a sua volta promuove la produzione epatica di IGF-1. La base strutturale è il frammento attivo GRF(1-29) del GHRH umano; quattro sostituzioni (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) aumentano la stabilità rispetto alla degradazione enzimatica, in particolare da parte della dipeptidil-peptidasi-4. A differenza della variante DAC, questa forma non presenta un linker maleimidopropionilico per il legame covalente all'albumina sierica, per cui il tempo di circolazione rimane breve. Poiché la somatostatina e l'IGF-1 continuano a esercitare un feedback negativo sull'asse, il pattern pulsatile della secrezione ipofisaria rimane in linea di principio preservato, a differenza della somministrazione di GH esogeno. Una pulsatività preservata è stata tuttavia osservata solo per la variante DAC, nella quale sono aumentati marcatamente anche i livelli basali di GH (Ionescu e Frohman, 2006); per la forma priva di DAC non sono disponibili dati al riguardo.

Stato delle evidenze

Le evidenze pubblicate nell'uomo riguardano in larga misura non questa forma, bensì la variante DAC legante l'albumina. Teichman et al. (JCEM 2006) hanno studiato CJC-1295 con DAC in studi randomizzati, controllati con placebo, di fase iniziale su adulti sani e hanno riportato aumenti dose-dipendenti di GH e IGF-1 nonché un'emivita stimata da 5,8 a 8,1 giorni; Ionescu e Frohman (JCEM 2006) hanno descritto una pulsatività preservata della secrezione di GH per la stessa sostanza. Anche i lavori di ricerca preclinica in colture di cellule ipofisarie e modelli di ratto (Jetté et al., Endocrinology 2005), nonché nel modello murino con knockout del GHRH (Alba et al., 2006), riguardano il coniugato legante l'albumina; Jetté et al. lo hanno confrontato con hGRF(1-29) non modificato, non con la forma tetrasostituita priva di DAC. Per la forma priva di DAC stessa non sono disponibili studi controllati pubblicati nell'uomo. L'indicazione ampiamente diffusa di un'emivita di circa 30 minuti per questa forma a breve durata d'azione non è documentata in nessuna delle fonti primarie qui citate; il valore misurato da Teichman et al. appartiene alla variante DAC e non può essere trasferito a questa forma. Non esiste alcuna autorizzazione all'immissione in commercio né nell'UE né negli USA; la classe di sostanze è proibita dalla WADA (Memdouh et al., 2021). Mancano dati di fase 2 e fase 3, dati di sicurezza a lungo termine e studi sugli endpoint.

Conservazione e gestione

I peptidi liofilizzati sono generalmente conservati in luogo fresco e asciutto, al riparo dalla luce, in un contenitore chiuso. Dopo la ricostituzione con un solvente idoneo, la soluzione è solitamente mantenuta refrigerata (2–8 °C) e utilizzata entro pochi giorni. Si tratta di indicazioni generiche per la manipolazione dei peptidi liofilizzati, non di dati di stabilità specifici del prodotto.

Domande sullo stato della ricerca

Per quale scopo CJC-1295 senza DAC è studiato?

Il fulcro è l'asse dell'ormone della crescita: come analogo del GHRH, la sostanza agisce sul recettore ipofisario del GHRH e quindi sul rilascio di GH endogeno e sulla successiva produzione di IGF-1. A questo livello, la ricerca esamina soprattutto il legame al recettore, la stabilità rispetto alla degradazione enzimatica e il pattern di secrezione rispetto a GRF(1-29) non modificato. Un secondo filone di ricerca è di natura analitica e riguarda il rilevamento di analoghi del GHRH nel controllo antidoping.

Qual è lo stato delle evidenze su CJC-1295 senza DAC?

Sono limitate e riguardano prevalentemente una diversa forma molecolare. Dati controllati nell'uomo provenienti da studi di fase iniziale sono disponibili per la variante DAC, ma non per la forma priva di DAC; anche i lavori di ricerca preclinica in colture cellulari e modelli di roditori solitamente citati insieme a essa riguardano il coniugato legante l'albumina. Non esiste autorizzazione nell'UE o negli USA, né dati di fase 3 o dati di sicurezza a lungo termine, pertanto da queste evidenze non si possono trarre conclusioni su efficacia o sicurezza.

Fonti

1. Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
2. Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
3. Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
4. Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
5. Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524