Meccanismo d'azione

CJC-1295 senza DAC agisce come agonista del recettore dell'ormone di rilascio dell'ormone della crescita (GHRH-R) sulle cellule somatotrope dell'adenoipofisi. Il legame al recettore attiva vie di segnalazione accoppiate alla proteina Gs (cAMP/PKA) e stimola la sintesi e il rilascio dell'ormone della crescita endogeno (GH), che a sua volta promuove la produzione epatica di IGF-1. La base strutturale è il frammento attivo GRF(1-29) del GHRH umano; quattro sostituzioni (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) aumentano la stabilità rispetto alla degradazione enzimatica, in particolare da parte della dipeptidil-peptidasi-4. A differenza della variante DAC, questa forma non presenta un linker maleimidopropionilico per il legame covalente all'albumina sierica, per cui il tempo di circolazione rimane breve. Poiché la somatostatina e l'IGF-1 continuano a esercitare un feedback negativo sull'asse, il pattern pulsatile della secrezione ipofisaria rimane in linea di principio preservato, a differenza della somministrazione di GH esogeno. Una pulsatività preservata è stata tuttavia osservata solo per la variante DAC, nella quale sono aumentati marcatamente anche i livelli basali di GH (Ionescu e Frohman, 2006); per la forma priva di DAC non sono disponibili dati al riguardo.

Stato delle evidenze

Le evidenze pubblicate nell'uomo riguardano in larga misura non questa forma, bensì la variante DAC legante l'albumina. Teichman et al. (JCEM 2006) hanno studiato CJC-1295 con DAC in studi randomizzati, controllati con placebo, di fase iniziale su adulti sani e hanno riportato aumenti dose-dipendenti di GH e IGF-1 nonché un'emivita stimata da 5,8 a 8,1 giorni; Ionescu e Frohman (JCEM 2006) hanno descritto una pulsatività preservata della secrezione di GH per la stessa sostanza. Anche i lavori in cellule ipofisarie e modelli di ratto (Jetté et al., Endocrinology 2005) e nei topi con knockout del GHRH (Alba et al., 2006) riguardano il coniugato legante l'albumina. Jetté lo confrontava con hGRF(1-29) non modificato, non con la forma tetrasostituita senza DAC. Nelle fonti citate non sono disponibili studi umani controllati sulla forma senza DAC. L'emivita di circa 30 minuti diffusa per questa forma non è documentata dalle fonti primarie qui citate; la misura di Teichman appartiene alla variante DAC. Le pubblicazioni non stabiliscono l'autorizzazione di un prodotto di ricerca. Il riferimento alla proibizione WADA della classe è riportato da Memdouh et al. (2021), distinto dalla valutazione clinica. Nelle evidenze esaminate mancano dati di fase 2 e 3, sicurezza a lungo termine ed esiti clinici per la forma senza DAC.

Domande sullo stato della ricerca

Per quale scopo CJC-1295 senza DAC è studiato?

Il fulcro è l'asse dell'ormone della crescita: come analogo del GHRH, la sostanza agisce sul recettore ipofisario del GHRH e quindi sul rilascio di GH endogeno e sulla successiva produzione di IGF-1. A questo livello, la ricerca esamina soprattutto il legame al recettore, la stabilità rispetto alla degradazione enzimatica e il pattern di secrezione rispetto a GRF(1-29) non modificato. Un secondo filone di ricerca è di natura analitica e riguarda il rilevamento di analoghi del GHRH nel controllo antidoping.

Qual è lo stato delle evidenze su CJC-1295 senza DAC?

Sono limitate e riguardano soprattutto una diversa forma molecolare. Le fonti umane controllate di fase iniziale e i lavori preclinici generalmente citati studiano il coniugato DAC legante l'albumina, non la forma senza DAC. Non forniscono dati clinici di fase 3 o sicurezza a lungo termine per quest'ultima e non dimostrano l'autorizzazione di un particolare prodotto di ricerca. Efficacia e sicurezza non possono essere dedotte trasferendo i risultati fra le due forme.

Fonti

1. Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
2. Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
3. Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
4. Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
5. Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524

Meccanismo d'azione

CJC-1295 senza DAC agisce come agonista del recettore dell'ormone di rilascio dell'ormone della crescita (GHRH-R) sulle cellule somatotrope dell'adenoipofisi. Il legame al recettore attiva vie di segnalazione accoppiate alla proteina Gs (cAMP/PKA) e stimola la sintesi e il rilascio dell'ormone della crescita endogeno (GH), che a sua volta promuove la produzione epatica di IGF-1. La base strutturale è il frammento attivo GRF(1-29) del GHRH umano; quattro sostituzioni (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) aumentano la stabilità rispetto alla degradazione enzimatica, in particolare da parte della dipeptidil-peptidasi-4. A differenza della variante DAC, questa forma non presenta un linker maleimidopropionilico per il legame covalente all'albumina sierica, per cui il tempo di circolazione rimane breve. Poiché la somatostatina e l'IGF-1 continuano a esercitare un feedback negativo sull'asse, il pattern pulsatile della secrezione ipofisaria rimane in linea di principio preservato, a differenza della somministrazione di GH esogeno. Una pulsatività preservata è stata tuttavia osservata solo per la variante DAC, nella quale sono aumentati marcatamente anche i livelli basali di GH (Ionescu e Frohman, 2006); per la forma priva di DAC non sono disponibili dati al riguardo.

Stato delle evidenze

Le evidenze pubblicate nell'uomo riguardano in larga misura non questa forma, bensì la variante DAC legante l'albumina. Teichman et al. (JCEM 2006) hanno studiato CJC-1295 con DAC in studi randomizzati, controllati con placebo, di fase iniziale su adulti sani e hanno riportato aumenti dose-dipendenti di GH e IGF-1 nonché un'emivita stimata da 5,8 a 8,1 giorni; Ionescu e Frohman (JCEM 2006) hanno descritto una pulsatività preservata della secrezione di GH per la stessa sostanza. Anche i lavori in cellule ipofisarie e modelli di ratto (Jetté et al., Endocrinology 2005) e nei topi con knockout del GHRH (Alba et al., 2006) riguardano il coniugato legante l'albumina. Jetté lo confrontava con hGRF(1-29) non modificato, non con la forma tetrasostituita senza DAC. Nelle fonti citate non sono disponibili studi umani controllati sulla forma senza DAC. L'emivita di circa 30 minuti diffusa per questa forma non è documentata dalle fonti primarie qui citate; la misura di Teichman appartiene alla variante DAC. Le pubblicazioni non stabiliscono l'autorizzazione di un prodotto di ricerca. Il riferimento alla proibizione WADA della classe è riportato da Memdouh et al. (2021), distinto dalla valutazione clinica. Nelle evidenze esaminate mancano dati di fase 2 e 3, sicurezza a lungo termine ed esiti clinici per la forma senza DAC.

Domande sullo stato della ricerca

Per quale scopo CJC-1295 senza DAC è studiato?

Il fulcro è l'asse dell'ormone della crescita: come analogo del GHRH, la sostanza agisce sul recettore ipofisario del GHRH e quindi sul rilascio di GH endogeno e sulla successiva produzione di IGF-1. A questo livello, la ricerca esamina soprattutto il legame al recettore, la stabilità rispetto alla degradazione enzimatica e il pattern di secrezione rispetto a GRF(1-29) non modificato. Un secondo filone di ricerca è di natura analitica e riguarda il rilevamento di analoghi del GHRH nel controllo antidoping.

Qual è lo stato delle evidenze su CJC-1295 senza DAC?

Sono limitate e riguardano soprattutto una diversa forma molecolare. Le fonti umane controllate di fase iniziale e i lavori preclinici generalmente citati studiano il coniugato DAC legante l'albumina, non la forma senza DAC. Non forniscono dati clinici di fase 3 o sicurezza a lungo termine per quest'ultima e non dimostrano l'autorizzazione di un particolare prodotto di ricerca. Efficacia e sicurezza non possono essere dedotte trasferendo i risultati fra le due forme.

Fonti

1. Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
2. Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
3. Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
4. Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
5. Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524